¿QÚE SABEMOS SOBRE LA COMUNICACIÓN DEL EJE MICROBIOTA-INTESTINO-CEREBRO?

Introducción

Seguro que has escuchado aquello de que el intestino es nuestro segundo cerebro, y a pesar de tener un sistema nervioso casi exclusivamente para él, está afirmación lleva a muchos mal entendidos y a dar por supuesto que la comunicación entre estos dos órganos (muy complejos, sobre todo el cerebro) es tan sencilla como que, lo que pase en uno de ellos llega al otro casi por arte magia. Además la comunicación bidireccional también se da entre cualquier órgano y el cerebro, incluso órganos con microbiota como los pulmones, aunque no se conozca ”tanto” como en la conexión con el tubo digestivo.

El objetivo del artículo es explicar brevemente la fisiología y algunos de los componentes principales que intervienen en la comunicación de este eje bidireccional. Veréis que hay vías de comunicación más directas, y otras que deben pasar por más intermediarios. A parte de comunicarse por diferentes vías, que podemos asemejar a los canales de comunicación que usamos nosotros (hablando, escribiendo, por señas…) también lo hace con diferentes sustancias (hormonas, neurotransmisores, citoquinas…) que podemos comparar con las diferentes palabras o señas que usamos en nuestra comunicación.

Si ni siquiera sabes que significa la palabra microbiota te recomiendo que antes te pases por este artículo.

Vías de comunicación

La comunicación del eje microbiota-intestino-cerebro se da paralelamente y de forma bidireccional a través de diferentes vías, vamos a verlas brevemente apoyándonos en la figura 1. A falta de algunas de estas vías que comentaremos en otros puntos, como el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA).

Sistema nervioso

El sistema nervioso (SN) se compone del sistema nervioso central (SNC) compuesto por el cerebro y la médula espinal, y por el sistema nervioso periférico que se subdivide en cuatro partes, el sistema nervioso somático, simpático, parasimpático y entérico (SNE). El primero encargado de las acciones voluntarias, y los otros tres de las acciones involuntarias o autónomas. El SN se comunica mediante la liberación de unos metabolitos llamados neurotransmisores como la dopamina, la acetilcolina, el ácido gamma aminobutírico (GABA), la serotonina, etc. Estos neurotransmisores también pueden ser liberados por algunas bacterias en nuestro intestino, ejerciendo sus efectos principalmente a nivel local.

Uno de los principales nexos en esta comunicación del sistema nervioso será el SNE (neuronas de color azul en la figura 1). Formado por aproximadamente 100 millones de neuronas dispuestas a lo largo de todo el tubo digestivo, y ubicadas en dos niveles dentro de las paredes de los órganos que forman el tubo digestivo.

_{Figura 2. Vista de un corte histológico del intestino delgado (yeyuno), donde se diferencian la capa muscular (de color rosado), y la capa submucosa (de color blanco). La imagen derecha corresponde a la zona que queda dentro del rectángulo en la imagen izquierda, con x4 aumentos. Atlas de histología, Facultad de medicina – Universidad de Zaragoza, 2016.}

El primero de estos niveles, denominado plexo mientérico se sitúa entre la capa muscular longitudinal y circular, en la zona más rosada de la figura 2. Sería la parte más alejada de la luz del intestino, que es por donde pasan los alimentos. Interviene principalmente en funciones mecánicas, como por ejemplo en los movimientos peristálticos y movimientos del complejo motor migratorio.

El otro plexo sería el plexo submucoso, situado en la capa submucosa. Sería toda la zona más clara de la figura 2. Con una función más bien química, interactuando con la capa mucosa y siendo el principal lugar de comunicación entre los microbios intestinales y el SNE. Estas señales pueden llegar al cerebro vía médula espinal, o directamente por la interacción del SNE con el nervio vago.

NERVIO VAGO

Otra pieza clave del sistema nervioso en este eje es el nervio vago. Forma parte del sistema nervioso autónomo, en concreto del sistema nervioso parasimpático. Se une al tronco encefálico, a nivel del bulbo raquídeo (en concreto en el núcleo del tracto solitario, NTS) donde se comunica directamente con el SNC. Llega a inervar gran parte del tubo digestivo sin intermediarios y a diferentes niveles. Al igual que el SNE, se encuentra en la capa muscular, en la capa mucosa e incluso se une a algunas células enteroendocrinas de las que hablaremos más tarde.

Queda mucho por descubrir, tanto en las muchas interacciones entre el SNE y el nervio vago, como en las funciones que ejercen cada uno de ellos por separado en este eje.

Manipulaciones de este nervio vago parecen ser útiles para tratar diferentes patologías, por ejemplo la vagotomía (resección del nervio vago) se usa para el tratamiento de úlceras pépticas, donde puede haber un fuerte componente de estrés entre sus causas. Y la estimulación del nervio vago parece ser útil para el tratamiento de la depresión, el dolor crónico y la depresión refractaria. Aunque también parecen darse efectos adversos.

Sistema inmunitario

Otra los intermediarios conocidos en la comunicación de este eje sería el sistema inmunitario, o más bien los metabolitos liberados por las células inmunitarias, llamados citoquinas (IL-17, TNF-a, IL-10 entre otras muchas). Estas citoquinas son transportadas por el sistema circulatorio, desde donde llegarán a diferentes partes del organismo, incluido el cerebro. Y se diferencian entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias.

Algunas células del sistema inmunitario como las células dendríticas (CD) se comunican directamente con el SNE, podéis ver una de ellas en la figura 1 abajo a la izquierda, de color naranja. Esta comunicación se produce por ejemplo en respuesta a diferentes estímulos luminales, como puede ser la presencia de ciertas bacterias, alimentos, tóxicos o de sustancias liberadas por las células inmunitarias (citoquinas, AGCC, neurotransmisores, etc) o presentes en su estructura (patrones de reconocimiento molecular como el peptidoglicano), que provocarán una respuesta de la célula dendrítica que a su vez comunicará al SNE, al nervio vago o al eje HHA, como veremos en siguientes apartados.

Pongo un ejemplo mencionando simplemente los pasos principales de esta comunicación:

1. Presencia de patógeno en el intestino.

2. Detección y respuesta ante su presencia por una CD.

3. Liberación de citoquinas por la CD, también puede liberar neurotransmisores.

4. Comunicación entre CD y neurona del SNE, por las sustancias liberadas por la CD.

5. La señal se transmite del SNE al cerebro vía médula espinal o nervio vago. Este proceso también puede darse en sentido inverso.

PEPTIDOGLICANOS

Dentro del sistema inmunitario me gustaría destacar también a los peptidoglicanos. Son compuestos formados por azúcares y aminoácidos que forman parte de las paredes celulares de las bacterias. En las grampositivas el peptidoglicano es entre 2 y 10 veces más grueso que en las bacterias gramnegativas como se muestra en la figura 3.

En nuestro organismo existen los patrones de reconocimiento molecular (PRR) mencionados antes, en concreto los PGLYRP 1 al 4 son los encargados de reconocer diferentes patrones moleculares entre los que se incluyen los que reconocen a los peptidoglicanos. Recordar que nuestra microbiota está compuesta en gran parte por bacterias que tendrán esta capa, por lo que un sistema inmunitario en buen estado sabrá diferencia entre las bacterias comensales y las patógenas, sin atacar a las primeras, pero un sistema inmunitario alterado puede atacar también a las primeras.

En ratas se ha visto la expresión de algunos de estos receptores (PGLYRP) en el cerebro, en concreto en las neuronas, lo que quiere decir que el peptidoglicano es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica en condiciones normales y puede llegar a influir en el comportamiento. Queda mucho por investigar en esta correlación, de momento no extrapolable a humanos. Aunque el reconocimiento de estos PRR a nivel intestinal, si que puede tener efectos en la comunicación local provocando diferentes respuestas moleculares en los enterocitos, tanto químicas como mecánicas.

Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal

Este eje, abreviado como HHA, conecta el hipotálamo, la hipófisis y las glándulas suprarrenales. Es el principal mediador de la respuesta al estrés. También es el principal nexo entre el sistema nervioso y el endocrino, mediado por el hipotálamo. Ante situaciones de estrés, el hipotálamo libera la hormona CRF (factor liberador de corticotropina) a la hipófisis, en respuesta esta libera ACTH (hormona adrenocorticotropa) a la circulación que llega a las glándulas suprarrenales y estimula en estas la liberación de glucocorticoides, como el famoso cortisol (corticosterona en ratas).

La comunicación por este eje también se puede dar de forma bidireccional, donde por ejemplo un exceso de estrés, y por ende de cortisol, puede aumentar la actividad a nivel del sistema nervioso tanto central como entérico. Esto afecta a la liberación de moco, inmunidad y motilidad del tubo digestivo.

Una microbiota y barrera intestinal sanas evitarán una translocación intestinal de componentes microbianos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, provocando una hiperactivación del eje HHA, evitando así la liberación excesiva de cortisol. Por ello, la mejora de una microbiota alterada parece disminuir la corticosterona en ratas, aunque no siempre, ya que también influirán factores como el tipo de microbiota, probiótico, sexo, etc.

Otra de las principales observaciones que se han hecho para llegar a correlacionar el funcionamiento de este eje con la microbiota, ha sido ver la respuesta de ratones GF (sin microbiota) ante diferentes estresores, viendo una peor tolerancia al estrés que posteriormente mejoraba al ser colonizados de nuevo por bacterias. Esto se daba si eran colonizados en las primeras semanas de vida, si no, ya no respondían igual a la colonización

A parte de esta breve explicación sobre el funcionamiento de los principales ejes que comunican el intestino y el cerebro, vamos a destacar algunas zonas y metabolitos de interés que parecen tener un papel muy relevante en la interacción de estos ejes.

Células enteroendocrinas

Estas células forman el 1% de los enterocitos, compuestas por varios tipos de células, cada una de ellas encargadas de secretar diferentes hormonas y localizadas en diferentes zonas del tubo digestivo.

Vamos a destacar las células L debido a que su ubicación (intestino delgado distal y colon) coincide con las zonas con mayor población de microorganismos. Las hormonas secretadas por las células L como el GLP-1 y el PYY son supresoras del apetito (anorexigénicas) y para que puedan provocar estos efectos se comunican por dos vías, o bien por vía SNE-nervio vago o directamente sobre los centros hipotalámicos del apetito vía circulación sanguínea.

Las células L parecen tener PRR, lo que quiere decir que tienen receptores que responden a metabolitos secretados por la microbiota como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) o a componentes estructurales como los peptidoglicanos, influyendo así en los mecanismos de saciedad. Puede ser una vía más a tener en cuenta en procesos patológicos como la obesidad, donde hay una desregulación a la baja de estas hormonas que aumentan la saciedad y donde también se ha visto una microbiota alterada.

Una microbiota saludable que sea capaz de fermentar mejor y producir más AGCC nos ayudará a regular el hambre, al mejorar el aumento de GLP-1 y PYY por las células L, pero esto debe de ir acompañado de alimentos que produzcan esa fermentación, como los ricos en fibra prebiótica.

Dentro de las células enteroendrocrinas vamos a destacar también las células enterocromafines (EC) aparecen en color verde en la figura 5. Estas células situadas en el estómago y en la mayor parte del intestino delgado, excepto en su parte final, secretan serotonina (5-HT) conocida de forma simplista como la hormona de la felicidad. Esto puede hacernos pensar que cuanta mayor serotonina produzcamos mejor estado de ánimo, por desgracia esto no es tan sencillo, ya que esa serotonina no pueda llegar al cerebro de forma directa al no poder atravesar la barrera hematoencefálica. Sí que influye en otras funciones locales como el peristaltismo, la inflamación, la secreción de electrolitos y el dolor a nivel intestinal, al afectar a nivel local sobre las neuronas del SNE.

En el caso de las células EC también responden a la presencia de los AGCC, que aumentan la actividad de una enzima llamada TPH1 (triptófano hidroxilasa 1), encargada de convertir el triptófano (precursor de la 5-HT), ingerido en los alimentos y producido por nuestras bacterias intestinales, a serotonina (5-HT), como podéis ver en la figura 6, donde las esferas naranjas serían la 5-HT.

A parte de tener efectos sobre el SNE también es reabsorbida por los enterocitos a través de los transportadores SERT, que por cierto es donde actúan los famosos fármacos conocidos como inhibidores de la recaptación de serotonina. Y aunque las células EC sinteticen más del 90% del 5-HT del organismo, esto no se traduce en mayores niveles cerebrales.

La microbiota también parece ayudar en una mayor cantidad de triptófano convertida a serotonina, aunque casi un 90% del triptófano se va por la vía de la quinurenina, mediada por las enzimas indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO-1) encontradas en la mayoría de los tejidos, incluido el intestino, y la triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO). La enzima TDO está mediada por los glucocorticoides y la IDO por respuestas inmunitarias, por ejemplo, aumentan la función de esta última el IFN-y y el TNF-a. Esto quiere decir que en estados patológicos o no patológicos, donde tengamos un aumento de glucocorticoides o de citoquinas habrá mayor conversión de triptófano a quinurenina, en lugar de a serotonina.

Ácidos biliares

Los ácidos biliares primarios se sintetizan en el hígado a partir del colesterol: ácido cólico y ácido quenodesoxicólico en humanos. Después de la conjugación (combinación) con taurina o glicina, los ácidos biliares primarios se liberan en el intestino para ayudar a la digestión de los lípidos y se reciclan de nuevo en el hígado.

Los ácidos biliares son más conocidos por facilitar la absorción de los lípidos de la dieta y de las vitaminas liposolubles del quimo. Los ácidos biliares parecen ayudar a controlar un crecimiento excesivo de microbios, como ocurre en personas que sufren SIBO (sobrecrecimiento bacteriano intestinal), por sus efectos bactericidas.

Los principales taxones bacterianos: Lactobacillus, Bacteroidetes y Bifidobacterium han demostrado expresar la hidrolasa de sales biliares (BSH), que permiten la desconjugación de los ácidos biliares de la taurina y la glicina. Esto quiere decir que las bacterias que expresan la enzima BSH toleran mayor cantidad de bilis y que un déficit de bacterias con BSH aumentará la cantidad de bilis que llega a nuestro colon, pudiendo aumentar así la inflamación y la alteración de la microbiota.

Probióticos con cepas bacterianas que expresen BSH como Lactobacillus y Bifidobacterium parecen mejorar la desconjugación de ácidos biliares, aunque hay escasos datos de este proceso. La principal correlación que parecen tener los ácidos biliares con la microbiota y el cerebro, es por la posible modificación que tiene esta bilis en la variedad y cantidad de los componentes de la microbiota. Algo bastante relativo.

Ácidos grasos de cadena corta

Probablemente estos son los metabolitos derivados de la microbiota intestinal más estudiados, y siempre que se habla de microbiota se suele hacer referencia a ellos. El 95% de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) los componen el acetato, el butirato y el propionato. Los niveles de AGCC en heces humanas son de aproximadamente 60 g/kg para el acetato, 10-20 g/kg para el propionato y 3,5-32,6 g/kg para el butirato.

Los AGCC son una fuente de energía importante para la propia microbiota intestinal y para las células epiteliales intestinales, sobre todo para los colonocitos (células epiteliales del colon). Mejoran la integridad del epitelio intestinal, aumentan la producción de moco, modulan la motilidad intestinal y ejercen efectos antiinflamatorios, por la inactivación del factor nuclear kappa B y la promoción de las células T reguladoras. Además, inducen la liberación de hormonas y neuropéptidos, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido YY (PYY) de las células enteroendocrinas intestinales, como ya mencioné en el punto de las CEE, en concreto en las células L.

Existen receptores acoplado a proteínas G, llamados FFAR 2 y FFAR3 que son activados por los AGCC, ambos receptores están en el colon, en células inmunitarias y en el corazón. Al ser activados estos receptores desencadenan una cascada molecular dentro de la célula provocando la síntesis de hormonas u otras moléculas. Para que nos entendamos, las células que tienen estos receptores van a tener una respuesta ante la unión de algún AGCC a ella.

El FFAR2 también se encuentra en los adipocitos donde estimulan la liberación de leptina (supresora del apetito) y el músculo esquelético, y el FFAR3 también se encuentra en el sistema nervioso periférico y en la barrera hematoencefálica.

Otras ubicaciones donde se expresan estos receptores:

Nervio vago: La activación de FFAR3 en el nervio vago es particularmente importante para la señalización del eje intestino-cerebro.

Inmunidad: Los AGCC parecen ser mediadores en una de las primeras barreras de defensa, estimulando la producción de moco intestinal que probablemente esté mediada por los receptores FFAR3. También parecen mejorar las uniones estrechas, que son los espacios que hay entre cada célula (enterocito) de nuestro intestino, evitando así un exceso de permeabilidad. Y en general parecen tener efectos antiinflamatorios sobre el sistema inmunitario.

Comportamiento: en ratones parecen asociarse los AGCC con mejoras del desarrollo en diferentes partes del cerebro, mejoras del comportamiento y disminución de estrés y ansiedad, comparados con ratones sin microbiota. Aunque no siempre más es mejor, por ejemplo en ratones con parkinson se vio un aumento de la cantidad de los AGCC, no sabemos si esto fue causal o casual de la enfermedad. Lo que probablemente ocurra, al igual que con otros metabolitos, vitaminas, etc. es que cuando aumentamos la cantidad de ese componente vemos resultados positivos, pero solo si hay de base un déficit, si los niveles basales son buenos no nos aportará nada aumentar su cantidad, a veces incluso puede jugar en nuestra contra.

Usos de probióticos y prebióticos en patologías neurológicas y psiquiátricas

Esta claro que la microbiota interacciona con el sistema nervioso y con el resto de sistemas encargados de mantener la homeostasis (equilibrio) en el organismo. No está claro si la relación es causal o casual en este tipo de patologías, pero lo que si está claro es que hay una microbiota alterada en patologías como la ansiedad, trastornos del espectro autista, trastornos bipolares, epilepsia, anorexia, etc, en las que muchas veces conviven con trastornos gastrointestinales.

Dejo dos extractos que reflejan muy bien la evidencia actual del uso de probióticos y prebióticos en patologías neurológicas y psiquiátricas. Extraídos del documento de consenso sobre la MICROBIOTA y el uso de PROBIÓTICOS/PREBIÓTICOS en patologías neurológicas y psiquiátricas de 2021, creado por el SEMiPYP (Sociedad Española de Microbiota, Probióticos y Prebióticos), la SEPB (Sociedad Española de Psiquiatría Biológica) y la SEN (Sociedad Española de Neurología).

”Los posibles efectos beneficiosos de los probióticos no se han establecido de manera concluyente en ninguna enfermedad neurológica, con lo que no se pueden establecer, a fecha de la presente revisión, recomendaciones de su uso como terapias sintomáticas, para la prevención o para la modificación del curso de enfermedades neurológicas de índole neurodegenerativa o disinmune. No obstante, esta ausencia de evidencia de las terapias probióticas como terapia, no exime que la investigación del papel de la microbiota pueda establecer nuevos mecanismos en la patogenia de las enfermedades neurológicas y el establecimiento de nuevas dianas terapéuticas en el futuro”.

”Es necesario identificar las dianas de actuación en la microbiota, especialmente en la intestinal, para poder desarrollar probióticos y prebióticos específicos y eficaces para las diferentes alteraciones neurológicas y psiquiátricas, los cuales deben ser validados en estudios de intervención, bien diseñados, para grupos concretos de pacientes. Entre los retos futuros, estaría la propuesta de protocolos estandarizados para aumentar la reproducibilidad de resultados y permitir la obtención de conclusiones definitivas sobre la aplicación de los probióticos y prebióticos en tales patologías”.

¿Cómo se estudia la interacción de estos ejes?

Como ya habréis podido intuir, conocer la comunicación de todos estos sistemas es extremadamente compleja, sobre todo al incluir a la microbiota en la ecuación. Prácticamente todo lo poco que sabemos sobre este tema ha sido estudiado en modelos murinos (ratas y ratones), por diferentes métodos, los comento a continuación.

GF (germen free): ratones y ratas sin microbiota, donde se observan diferentes alteraciones al no tener microbiota, como alteraciones del comportamiento, del apetito, respuestas exageradas a estresores, etc. Y también un peor desarrollo de diferentes componente del sistema nervioso como la microglía.

Administración de probióticos: se pueden administrar probióticos a animales GF y ver si mejoran o no algunos parámetros, pudiendo establecer así una correlación entre la cepa y especie administrada y el problema en el que observamos mejora. Aunque los resultados serán complejos de extrapolar a efectos prácticos, ya que diferentes especies microbianas interaccionan entre sí.

Tratados con antibióticos: las alteraciones de microbiota provocada por la toma de antibióticos se asocian con diferentes alteraciones y estados patológicos, pudiendo crear así una correlación entre las cepas aumentadas y disminuidas por la toma de antibióticos y las alteraciones observadas, aunque como en el punto anterior, no extrapolable pero útil para crear hipótesis y nuevos estudios con cepas y especies específicas.

Transplante de microbiota: transplantes de microbiota entre ratones, y también de humanos a ratones, han sido también una de las muestras clave para ver como la alteración de microbiota puede condicionar diferentes estados. Por ejemplo, el transplante de microbiota de ratones y personas con perfiles de ansiedad y depresión a ratones sanos, modificó el comportamiento y se asemejó al del donante.

Si es complejo en modelos murinos, imaginad hacer esto en humanos, es directamente imposible. Siendo también difícil e imprudente extrapolar los resultados de ratones a humanos. Ya aunque cada vez conocemos más sobre la microbiota, lo que también no hará conocer más sobre su interacción con este eje, es algo extremadamente complejo por la cantidad de variables que influyen, tanto por separado como entre sí.

Por esto, asociar directamente una especie y cepa bacteriana con unos beneficios muy concretos como por ejemplo “mejora la depresión´´ es bastante atrevido y poco riguroso. ¿Qué algún día se podrá llegar a hacer con firmeza y respaldo de evidencia sólida? Puede ser, pero seamos cautos.

Puntos clave

👉 Casi todos los estudios sobre este tema están hechos en animales.

👉 A día de hoy se conocen tres vías principales en la comunicación del eje microbiota-intestino-cerebro y son: el sistema nervioso, el inmunitario y el eje HHA.

👉 Hay células que ejercen un papel importante en esta comunicación, como algunas células enteroendocrinas o metabolitos como los AGCC.

👉 Mayor cantidad de una sustancia en el intestino (por ejemplo serotonina) no significa que vaya a llegar más cantidad al cerebro.

👉 No hay evidencia suficiente que respalde el uso de probióticos y prebióticos en la prevención y tratamiento de patologías neurológicas y psiquiátricas.

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