SINCRONIZANDO NUESTROS RELOJES PARA MEJORAR LA SALUD: LA ALIMENTACIÓN RESTRINGIDA EN EL TIEMPO EN EL SÍNDROME METABÓLICO

Obesidad y síndrome metabólico

Hablemos, en primer lugar, de obesidad y salud. La obesidad se caracteriza por la acumulación excesiva y patológica de tejido adiposo, generalmente en el contexto de un estado de inflamación crónica de bajo grado (1). De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS), la obesidad se considera, en términos de muertes atribuibles, el segundo factor principal de riesgo metabólico para el desarrollo de enfermedades crónicas no transmisibles (2). Estas incluyen las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, las enfermedades respiratorias, la diabetes mellitus tipo 2 (2) y, junto con la obesidad, comparte las características específicas del síndrome metabólico (MetS), un concepto que permite a los profesionales de la salud identificar individuos con mayor riesgo de desarrollar insulino-resistencia y alteraciones metabólicas relacionadas (3). El síndrome metabólico se caracteriza por la presencia de obesidad central, resistencia a insulina, hipertensión y dislipemia, y se asocia con el desarrollo de enfermedades no transmisibles como diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares, hígado graso no alcohólico y cáncer (Tabla 1) (3).

El exceso de peso supone uno de los factores de riesgo para el desarrollo de síndrome metabólico, lo cual explica que la tendencia en la prevalencia del síndrome metabólico haya aumentado en paralelo a la de la obesidad. Si comparamos el número de personas que había con obesidad en 1975 y 2016, este ha aumentado en cada uno de los países del mundo. Asimismo, la prevalencia a nivel global de obesidad se ha triplicado desde entonces (4). Más concretamente, cuatro de cada cinco adultos en Estados Unidos tienen sobrepeso u obesidad (4) y, se estima que, en 2012, más de un tercio de todos los adultos estadounidenses cumplían los criterios para el diagnóstico de Síndrome Metabólico (5), muy similar a la prevalencia observada en la población española por aquel entonces (6). Sin embargo, dado el incremento en la incidencia durante las últimas décadas, la prevalencia actual es, probablemente mayor.

El tratamiento y la prevención del síndrome metabólico se basa, fundamentalmente, en intervenciones sobre el estilo de vida, enfatizando en la reducción de la ingesta calórica, el aumento de la actividad física y la adopción de un patrón de alimentación saludable (7). Sin embargo, dichas estrategias no siempre consiguen mantener una adherencia adecuada en el largo plazo, debido, en parte, a las barreras comúnmente percibidas en los países occidentales que tanto influyen sobre el comportamiento alimentario, como la falta de voluntad o la falta de tiempo (8). Por esta razón, la comunidad científica se centra en la búsqueda de nuevas estrategias, entre ellas la crono-nutrición, que, en combinación con las intervenciones habituales sobre el estilo de vida, puedan ayudar en la prevención y en el manejo de la obesidad y las complicaciones metabólicas asociadas.

Intervenciones basadas en la crono-nutrición

1. Ritmos circadianos y salud

Para entender el papel de la crono-nutrición en la salud metabólica, debemos primero comprender cómo funciona nuestro sistema circadiano. Los ritmos circadianos son oscilaciones periódicas de los procesos biológicos internos encargados de coordinar la señalización hormonal, la temperatura corporal, la absorción de nutrientes, la expresión de genes o el metabolismo (9,10). A nivel molecular, estos relojes circadianos surgen por un circuito feedback autónomo de las células, impulsado por los factores de transcripción BMAL1 y CLOCK. En este circuito, dichos factores de transcripción activan la transcripción de los genes periodo (PER1 y PER2) y criptocromo (CRY1 y CRY2). Al mismo tiempo, las proteínas PER y CRY inhiben la actividad CLOCK/BMAL1, produciendo así ritmos en los circuitos feedback de aproximadamente 24 horas que constituyen la base de los ritmos circadianos de muchos organismos, entre ellos, el ser humano (Figura 1).

El núcleo supraquiasmático del hipotálamo se considera el reloj circadiano central, y principalmente se regula por los ciclos de luz y oscuridad. Este es capaz de sincronizar los relojes del resto de zonas del cerebro y de órganos periféricos, a través de la variación circadiana del sistema nervioso autónomo, la temperatura corporal y la liberación de moléculas endocrinas. Sin embargo, los tejidos periféricos como el hígado, el músculo esquelético, el tejido adiposo, el páncreas y el intestino, también tienen sus propios relojes circadianos, no son directamente regulados por la luz y son muy sensibles a los ciclos de ayuno y alimentación (9,10), pudiendo modificar la sincronización entre relojes circadianos, el número de genes que muestran ritmos diarios y la magnitud o amplitud de estos ritmos (11).

El sistema circadiano permite al organismo anticiparse y estar preparado ante cambios predecibles en la luz, oscuridad o la disponibilidad de nutrientes. Por ejemplo, cuando comemos a la hora prevista, los sistemas circadianos y las rutas detectoras de nutrientes actúan sinérgicamente para mantener la homeostasis de los nutrientes. Sin embargo, un cambio en el horario de comida puede activar rutas del metabolismo de los nutrientes independientemente al sistema circadiano y modificar el ritmo de los relojes de los tejidos periféricos, adaptándose entonces los relojes internos a los estímulos externos (10). Así se ha demostrado en un ensayo en humanos realizado bajo un protocolo de rutina constante, que permite eliminar los efectos de otros sincronizadores externos, como la luz, que podrían influir sobre los resultados obtenidos (12). De acuerdo a este estudio, posponer la primera comida del día 5 horas más tarde es suficiente para retrasar los ritmos diurnos de la glucosa plasmática hasta 5.7 horas después. Más importante aún, mientras que no se observaron cambios en los ritmos de cortisol y melatonina (los cuales representan marcadores del reloj central), la alteración de los ritmos de glucosa se acompañó de un retraso en la expresión del gen reloj PER2 en el tejido adiposo blanco (12). Esto demuestra que el horario de comida, incluso en ausencia de otros sincronizadores externos, coordina los relojes periféricos en humanos independientemente del núcleo supraquiasmático (el reloj central). Esto, en el largo plazo, puede causar una disrupción crónica del sistema circadiano, y aumentar el riesgo de enfermedades metabólicas (9–11). Uno de los efectos adversos más estudiados de la disrupción circadiana es la alteración en la homeostasis de la glucosa. El metabolismo de la glucosa se regula a través de los ritmos de hormonas que siguen una regulación circadiana como la insulina, el cortisol y la melatonina, así como la variación diurna de la sensibilidad de insulina por los tejidos o la producción hepática de glucosa (11). Esto supone que la tolerancia a la glucosa exhibe ritmos diurnos en sujetos sanos, con menores niveles en la tarde que en la mañana. Otras hormonas que regulan la homeostasis metabólica, como la ghrelina (13), la leptina, la resistina o la adiponectina (14), también muestran patrones circadianos.

2. La alimentación restringida en el tiempo (“Time-restricted eating”) como potencial estrategia terapéutica en el síndrome metabólico. ¿Qué sabemos hasta la fecha?

Ahora que sabemos que la mayoría de los procesos bioquímicos del organismo siguen un patrón circadiano y que estos son controlados tanto por señales internas como por señales externas, preguntémonos cómo podemos modular los horarios de comida para mejorar nuestra salud.  

El elemento fisiopatológico central que caracteriza el síndrome metabólico es la alteración en la homeostasis de la glucosa. El síndrome metabólico también puede cursar con un estado de inflamación de bajo grado y estrés oxidativo (7), y con otras alteraciones metabólicas y neuroendocrinas de hormonas y factores de transcripción que, como hemos visto, siguen un comportamiento circadiano. En base a ello, en los últimos años se han propuesto nuevas estrategias prometedoras en el tratamiento del síndrome metabólico con el objetivo de mitigar la disrupción circadiana a través de la modificación del horario y la duración de la ingesta de alimentos diaria (10,15–17).

Una de las estrategias que mayor interés ha cobrado en los últimos años es la alimentación restringida en el tiempo o TRE (de sus siglas en inglés Time Restricted Eating). Esta consiste en una intervención sobre el estilo de vida en la que se reduce la duración de la ventana de alimentación, generalmente a 6-10 horas diarias, durante la fase activa del día, sin necesariamente alterar la calidad de la dieta o la ingesta calórica, permitiendo un periodo adecuado de ayuno (9,10,18). Al adoptar TRE, los ritmos diarios de ayuno y alimentación determinados permiten restaurar los ritmos circadianos de la expresión de genes y proteínas y sincronizar las señales internas con los estímulos externos, impactando favorablemente sobre la salud cardiometabólica. Además, permitir un período de ayuno más largo del que se ha adoptado en los países occidentales (19,20), permite activar durante más tiempo rutas celulares que mejoran las defensas intrínsecas contra el estrés oxidativo y metabólico y eliminar o reparar las moléculas dañadas, minimizando los procesos anabólicos y promoviendo la activación de sistemas y rutas que favorecen el estado de salud (15).

Existe evidencia de ensayos preclínicos en modelos animales que sugieren que TRE puede revertir varios aspectos propios del síndrome metabólico al limitar la ganancia de peso y grasa corporal y reducir las consecuencias metabólicas de una dieta rica en grasas en ratones y Drosophila (10), mejorar la tolerancia a la glucosa e incrementar la amplitud en los niveles de expresión de genes circadianos en el hígado (10,21).  

Sin embargo, la evidencia en humanos es limitada. Los protocolos de las publicaciones disponibles difieren en objetivos, diseño del estudio, criterios de inclusión, población, tamaño muestral, duración de la ventana de alimentación, intervención, prescripción dietética y métodos de registro de la ingesta alimentaria. Los periodos de intervención de todos los estudios publicados hasta la fecha son cortos, oscilando desde cuatro días (22,23) a 16 semanas  (20), con tamaños muestrales de 8 a 105 participantes. La mayoría son ensayos clínicos aleatorizados o, más frecuentemente, estudios piloto de un solo grupo en los que se analizan los resultados pre-post intervención. Este tipo de ensayos no incluye un grupo control con el que comparar los efectos observados de esta intervención por lo que, pese a que TRE parece una estrategia prometedora, los resultados de estas publicaciones deberían interpretarse con precaución.

Interesantemente, una reciente revisión sistemática y meta-análisis (24) concluyó que, mientras que en las personas metabólicamente sanas TRE no mostraba una reducción significativa del peso corporal, esto sí ocurría en los estudios que incluían a participantes con alteraciones metabólicas, sugiriendo que los sujetos metabólicamente no saludables podrían beneficiarse más de esta intervención.

Sin embargo, hasta la fecha, solo se ha publicado un estudio que incluya exclusivamente pacientes con síndrome metabólico (25), aunque sí hay estudios realizados en pacientes que presentan uno o más componentes de síndrome metabólico (26). En general, varios estudios a pequeña escala en sujetos con alteraciones metabólicas muestran que TRE puede disminuir el peso corporal, la masa grasa y la ingesta energética, así como mejorar la tolerancia a la glucosa, la resistencia a insulina, el control glucémico, el perfil lipídico y la presión arterial (26). En un estudio piloto en pacientes con síndrome metabólico (25), a pesar de no intentar cambiar la ingesta calórica, la calidad de la dieta o la actividad física, se observaron mejoras en el peso y grasa corporal, circunferencia abdominal, perfil aterogénico y presión arterial, de manera independiente al cambio en el peso corporal o a la ventana de alimentación. Sin embargo, cabe destacar que se trata de un estudio sin grupo control con una muestra relativamente pequeña, por lo que los resultados necesitan ser confirmados en futuros estudios. La evidencia disponible hasta la fecha dificulta concluir que los beneficios de TRE sobre la salud sean independientes a los cambios en la ingesta calórica. Sin embargo, algunos ensayos preclínicos han mostrado beneficios cardiometabólicos incluso cuando la ingesta calórica se iguala al grupo control (27) o no existen cambios en el peso corporal (28). Cabe destacar que los ensayos clínicos realizados en pacientes con obesidad muestran una reducción de la ingesta calórica inconscientemente reduciendo el peso y grasa corporal (20,25,29), lo cual sugiere que TRE puede ser una estrategia eficaz para la reducción del peso corporal en esta población, aunque no permite concluir si los beneficios asociados a TRE se deben a la restricción calórica o a la reducción de la ventana de alimentación y su alineamiento con los ritmos circadianos. Recientemente, un estudio aleatorizado controlado en sujetos con prediabetes (30) demostró que, después de 5 semanas, restringir la ventana de alimentación durante 6 horas en las primeras horas del día (conocido como early TRE) mejoraba los niveles de insulina, sensibilidad a insulina, respuesta de las células β, presión arterial y niveles de estrés oxidativo, después de igualar la ingesta calórica al control y en ausencia de pérdida de peso. Este estudio demostró por primera vez en humanos que limitar la ingesta calórica durante las primeras horas del día puede ser suficiente para mejorar algunos componentes del síndrome metabólico.

3. Misma duración pero diferente horario en la ventana de alimentación: ¿Mismos efectos?

Es probable que iniciar la ventana de alimentación temprano en la mañana sea lo más óptimo para maximizar los beneficios metabólicos de TRE. Diferentes procesos implicados en la regulación de la homeostasis metabólica siguen un ritmo circadiano. La sensibilidad a insulina, la captación de glucosa, la absorción de lípidos en el intestino y la lipogénesis de novo en el hígado son mayores al comienzo de la fase activa del día (9). Además, la hora de comida relativa al comienzo de la liberación de melatonina se ha asociado con un mayor porcentaje de grasa corporal (31). Asimismo, se ha observado que las personas que comen más tarde pierden menos peso y a un ritmo menor en comparación a quienes comen antes (32), similar a los resultados observados al comparar individuos cuyo punto medio de ingesta (es decir, la hora a la que consumen la mitad de las calorías totales consumidas durante el día) es más tarde (>14:54) (33). Un estudio reciente en ratones (21) que compara dos ventanas de alimentación eTRE (de sus siglas en inglés Early Time Restricted Eating) y dTRE (Delay Time Restricted Eating) observó una mayor reducción en el peso y grasa corporal en eTRE en comparación a dTRE y al grupo control, aunque sin cambios en la tolerancia a glucosa entre los distintos protocolos de TRE. En humanos, solo se ha publicado un estudio que compara dTRE con eTRE en hombres con obesidad (34). dTRE mejoró la tolerancia a la glucosa de manera similar a eTRE, pero solamente eTRE redujo significativamente los niveles de glucosa en ayunas, aunque sin diferencia significativa entre grupos. Sin embargo, la duración del estudio fue de una semana y solo se incluyeron 15 sujetos, lo cual no permite descartar el potencial beneficio de eTRE en comparación a dTRE.

Conclusión

La alimentación restringida en el tiempo o TRE, en base a la evidencia disponible, parece ser una estrategia eficaz para facilitar la pérdida de peso. Si los efectos de TRE son superiores a una restricción calórica convencional aún no se ha establecido con claridad, aunque algunos estudios en modelos animales y ensayos clínicos piloto sugieren un posible beneficio adicional sobre la salud cardiometabólica, incluso en ausencia de pérdida de peso. Posiblemente, este efecto adicional se podría explicar por la sincronización de los horarios de comida con los ritmos circadianos de nuestros tejidos periféricos. Dado el estilo de vida actual, el cual nos impone unos horarios irregulares de alimentación, exposición solar y ejercicio físico, reducir la ventana de alimentación, especialmente hacia las primeras horas del día, podría complementar a las estrategias sobre el estilo de vida convencionales (dieta saludable y ejercicio físico) en la lucha contra la epidemia de la obesidad y el síndrome metabólico.

Puntos clave

👉 El exceso de peso es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo del síndrome metabólico. En 2012, en países como Estados Unidos o España uno de cada tres adultos cumplían los criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico.

👉 La crono-nutrición, en combinación con las intervenciones habituales sobre el estilo de vida, podría ayudar en la prevención y en el manejo de la obesidad y las complicaciones metabólicas asociadas.

👉 Los relojes periféricos (en el hígado, páncreas, músculo esquelético, tejido adiposo…) son muy sensibles a los cambios en los horarios de comida. Horarios de alimentación inadecuados pueden activar rutas del metabolismo de los nutrientes independientemente del reloj central y modificar el ritmo de los relojes de los tejidos periféricos. Esto puede derivar en la disrupción del sistema circadiano y aumentar el riesgo de alteraciones metabólicas, entre ellas, un desequilibrio en la homeostasis de la glucosa.

👉 La alimentación restringida en el tiempo o TRE (de sus siglas en inglés Time Restricted Eating) podría mitigar los efectos adversos de la cronodisrupción a través de la modificación de los horarios de alimentación y la duración de la ventana de alimentación diaria. 

👉 Los ensayos preclínicos muestran un impacto beneficioso de TRE sobre los criterios del síndrome metabólico. Sin embargo, la evidencia en humanos aún es limitada, dada la metodología de los ensayos publicados. Algunos ensayos en humanos sugieren que reducir la ventana de alimentación, especialmente durante las primeras horas del día, podría tener beneficios sobre la salud más allá de la pérdida de peso e independientemente de la ingesta calórica.

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