PERMEABILIDAD INTESTINAL: PÉRDIDA DE SALUD POR UNA BARRERA INTESTINAL DAÑADA

1. Introducción

El tracto gastrointestinal tiene un superficie de aproximadamente 40 m², siendo una de las interfaces más grandes entre el medio ambiente y nuestro medio interno. La barrera intestinal es una de las primeras líneas de defensa que tenemos ya que reconoce multitud de componentes y reacciona ante diversos estímulos. Así pues, no solo va a reaccionar ante cuerpos extraños como microorganismos patógenos sino que también va a regular la correcta absorción de agua, nutrientes e iones de una manera selectiva, por ello hablamos de barrera intestinal (BI) con permeabilidad selectiva. Este equilibrio dinámico se logra gracias a sus diferentes componentes que veremos a continuación.

2. Composición y estructura de la barrera intestinal

a) Mucus

Es la capa que está en contacto con la luz/lumen intestinal y por tanto la primera defensa ante todo estímulo. Actúa como una barrera física, protegiendo el epitelio intestinal (EI), que se encuentra por debajo de ella ante el ataque de bacterias, enzimas digestivas y sustancias dañinas como toxinas, contaminantes medioambientales y antígenos presentes en la comida. Al ser una capa mucosa, lubrica el EI para el paso de la comida y también sirve cómo cinta transportadora para arrastrar bacterias y residuos, que serán excretados finalmente por las heces siguiendo el curso del tracto gastrointestinal (función que también es regulada por el sistema endocrino y sistema nervioso entérico). Contribuye al mantenimiento de la homeostasis intestinal ya que, gracias a su permeabilidad selectiva, gases, iones, moléculas pequeñas y agua podrán alcanzar el EI. Las células de Goblet son las mayores responsables de la secreción de mucus y lo hacen de manera continua.

• Composición:
  • Agua (90-95%).
  • Proteínas: principalmente mucinas (secretadas por las células de Goblet), responsables de la apariencia tipo gel, formadas por cadenas peptídicas ricos en los aminoácidos Serina, Treonina y Prolina + CHO a sus lados que protegen a las proteínas de su degradación. También tienen función inmune y los lipopolisacáridos (LPS) en bacterias Gram -, ácido lipoico en Gram + y flagelinas (diferentes componentes ubicados en las superficies bacterianas) pueden activar la principal mucina MUC2.
  • Lípidos.
  • Electrolitos.
  • Inmunoglobulinas A (IgA) y Péptidos antimicrobianos (AMPs): responsables de la función inmunológica. Las IgA son secretadas por el EI al lumen intestinal y son la primera línea de defensa ante infecciones, reconociendo bacterias, virus, antígenos y agentes extraños, e inhibiendo su adhesión al EI. También encontramos los AMPs (ej: α y β defensinas) secretados por las células de Paneth que combatirán microorganismos. Ambos trabajan en conjunto previniendo la colonización, el sobrecrecimiento y la invasión de microorganismos.

• Estructura del mucus a largo del tracto gastrointestinal:
  • Intestino delgado (ID): aquí continúan absorbiéndose algunos nutrientes como Glucosa, galactosa, vit hidrosol, B9, péptidos. Por ello, ha de ser más permeable.
  • Intestino grueso (IG) o colon: dado que solo sucede la absorción de Na, K, vit K (producida por la microbiota) y H₂O, debe ser “más defensiva” (2 capas).

Una bacteria comensal de la capa mucosa es la Akkermansia muciniphila que se alimenta de la mucina como única fuente de carbono, nitrógeno y energía y, aunque aún faltan estudios en humanos, su suplementación como probiótico podría mejorar la función de la BI y combatir la endotoxemia presente en algunas enfermedades metabólicas.

b) Epitelio intestinal (EI): estructura y transporte de sustancias.

Se compone de los elementos que podemos ver en la figura 3. Son proteínas de membrana que median las uniones entre enterocitos y cuyas funciones se ven afectadas ante diversos estímulos. Se clasifican en uniones estrechas (tight junctions, TJ), adherentes o uniones tipo gap. Gracias a estas uniones se media el transporte paracelular de sustancias, que veremos a continuación.

Paracelular (“entre células”): mediada por las uniones estrechas de modo muy selectivo en función del tamaño y carga. Permite el paso de moléculas hidrofílicas de mediano y gran tamaño, iones (destacar el Ca+2, clave para la homeostasis del organismo, su absorción depende de la región del intestino, en ID proximal lo hará dependiente de vit D por vía transcelular y en distal sin depender de vit D por vía paracelular) o moléculas cargadas positivamente (glucosa en elevadas concentraciones post-ingesta). Los componentes principales trasnportados son por tanto: H₂O, electrolitos (Ca⁺²) y compuestos hidrofílicos grandes (glucosa postprandial).

Transcelular (“a través de la célula”): diversos mecanismos de transportes según de qué se trate. Por ejemplo, algunas deberán ser internalizadas en la parte apical y expulsadas en la parte basolateral de la célula como proteínas. Encontramos transporte pasivo/activo, difusión pasiva, endocitosis.

• Difusión pasiva: compuestos apolares como los lípidos.
• Canales y transportadores: compuestos polares (hidrofílicos) pequeños como azúcares + aa + vitaminas.
• Endocitosis y exocitosis: moléculas grandes como proteínas + péptidos + bacterias + virus y sus componentes (LPS).
• Transcitosis: para IgA + antígenos bacterianos y alimentarios.

c) Lámina propia

Donde residen la mayoría de los componentes del SI y por ello su estrecha relación con la BI. De modo que ante cualquier agente extraño que alcance la lámina propia, se va a iniciar toda una cascada de alerta y ataque para prevenir daños en el organismo. Destacar las células dendríticas que gracias a su estructura son las primeras en detectar agentes extraños gracias a sus prolongaciones hacia el lumen intestinal.

3. Métodos para evaluar la permeabilidad intestinal

• Ex vivo (cámaras metabólicas)
  • Paracelular y Transepitelial: el flujo de iones y la tensión creada por las TJ del EI generan una diferencia de potencial entre la parte apical y basolateral del EI. Se aplica una corriente eléctrica, se mide el nuevo potencial diferencial y calcula la resistencia al paso de esa corriente con la ley de Ohm (TEER). Valores bajos indican una BI permeable a iones. 
  • Transcelular: se basa en la adición de moléculas de gran tamaño (peroxidasa de rábano o moléculas marcadas con dextrano) y toma de muestras en la parte basolateral en diferentes tiempos. Dado que es una ruta por la cual también se pueden internalizar bacterias, se puede medir añadiendo bacterias muertas como E.coli o Staphylococcus aureus marcadas con fluorescencia.

• In vivo:
  • Paracelular (test de los azúcares): medición en orina de sacarosa (azúcar de mesa), sucralosa, lactulosa, manitol, ramnosa ya que en condiciones normales se absorben por vía paracelular (entre células), filtrada por los glomérulos renales y excretadas en orina al no sufrir REABSORCIÓN TUBULAR.

Tipos de test in vivo:

Ratio Lactulosa-Manitol (LMR) < 5g: basado en que moléculas de manitol pequeñas pueden pasar por los poros y la lactulosa solo pasar por los grandes de un intestino permeable. Si aparecen a las 0-2 h de haberlos ingerido indica permeabilidad del ID, 2-8 h de ID + IG y 8-24 h IG (aunque estos polialcoholes serán fermentados por la microbiota del colon y por tanto no permiten evaluar la PI del colon). Una de sus limitaciones es que la lactulosa tiene una masa molecular muy pequeña, lo que hace que pequeñas variaciones resulten en grandes cambios en el ratio.

Sacarosa: rápidamente hidrolizada en fructosa + glucosa por la enzima sacarasa en el ID, permitiendo evaluar PI del estómago y duodeno proximal. Útil para detectar permeabilidad gastro-duodenal.

Sucralosa: Útil para detectar permeabilidad ID + IG, aunque fundamentalmente del intestino grueso y se recoge a las 8 o 24 h de haberse ingerido, aunque un estudio ya observó su excreción en orina a las 2 h de haberse ingerido .

C-manitol: se ha sugerido como prueba alternativa al test de los azúcares debido al poder osmótico de estos, que van a alterar el tránsito intestinal y podrían aparecer elevados en orina.

Láser confocal: visión de fluoresceína intravenosa de basolateral a apical. Puede desencadenar respuesta inmune y síntomas.

Impedancia mucosa (resistencia al paso de corriente eléctrica): mediante endoscopia se inserta un balón que lleva los electrodos, se infla y los electrodos entran en contacto con la mucosa. Se registra la impedancia durante 90 s.

Biomarcadores plasmáticos: basados en la detección de moléculas normalmente presentes en el lumen intestinal (LPS, LPB, I-FABP) o incluso integrantes del EI (TJ, ZO, claudinas) pero que en un intestino permeable pasarían a sangre. NO REEMPLAZAN A LAS PRUEBAS ANTERIORES porque no están validados. Son útiles en enfermedades donde la mucosa se ve dañada como la enfermedad celíaca o en condiciones asociadas con estrés como enfermedades hepáticas, ejercicio físico extremo o hipertensión portal. Me gustaría destacar la zonulina (ZO), una proteína de membrana que afecta a la polimerización de microfilamentos de actina, causando finalmente la apertura reversible de las TJ y por tanto aumenta la PI, permitiendo el paso de fluidos, macromoléculas y leucocitos del lumen a sangre y viceversa. Sin embargo, su aumento también ejerce un papel protector ante la colonización microbiana del ID. Cuando se expone el ID a bacterias, la ZO aumenta, aumentando la apertura de las TJ y con ello la PI, siendo un mecanismo de defensa para que los microorganismos alcancen la lámina propia y el SI pueda actuar.

4. La importancia de mantener una barrera intestinal saludable

Causas y consecuencias de la disrupción de la BI

Como hemos visto, el EI es una barrera defensa entre el lumen intestinal (donde podemos encontrar microorganismos, nutrientes, etc) y la lámina propia (donde residen células del SI). En condiciones de eubiosis (equilibrio) la BI permanece intacta, pero en disbiosis esta barrera se ve perjudicada, promoviendo la translocación de microorganismos y metabolitos desde la luz intestinal hasta la lámina propia. Algunos de estos metabolitos son los LPS de bacterias Gram negativas (endotoxinas), activan los receptores epiteliales de tipo toll (TLR4) y otros receptores de reconocimiento patrón asociados a patógenos (PAMPs). Estos receptores “peaje” son proteínas transmembrana que reconocen patrones moleculares de microorganismos y al activarse conducen a la activación del NFkB que desensambla las TJ permitiendo la translocación de estos metabolitos a la lámina propia y desencadenando una cascada de respuestas inflamatorias mediado por citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1b, IL-6, NOS), activando el SI innato. Además, mediado por el NFkB, se producen ROS que aumentan la inflamación. Estos metabolitos podrán acceder a la circulación sistémica y alcanzar diversos órganos y tejidos, pudiendo desencadenar enfermedades que cursan con inflamación.

5. Enfermedades que cursan con permeabilidad intestinal

Cuando la BI fracasa en separar un medio rico en microorganismos de la submucosa, resultando en la translocación de endotoxinas (LPS) y en endotoxemia que instiga inflamación crónica sistémica de bajo grado, asociada con enfermedades metabólicas, obesidad, DM2, enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales, esquizofrenia, autismo, IBS, IBD, enfermedad celiaca, asma, pancreatitis y varios tipos de cáncer y envejecimiento.

Vamos a hablar en concreto de enfermedades puramente gastrointestinales, donde la PI va a jugar un papel muy importante pero no es la única causante de la enfermedad:

• Enfermedad celiaca: se ha estudiado el aumento de claudina 2 y ocludina que aumentan los poros y una disminución de ZO-1, claudinas 3 y 4, que afectan al sellado entre enterocitos. Los péptidos de gliadina resisten a la digestión luminal y son capaces de cruzar el EI, incrementando la ZO y desensamblando las TJ.

En este estudio observacional recién publicado se compararon alteraciones funcionales y estructurales de 5 grupos: celiacos sin tratamiento, celiacos en tratamiento, alérgicos al trigo, sensibles al gluten no celíacos, alérgicos al Ni con mucositis asociada y reflujo gastroesofágico + dispepsia (control). Aunque fue un estudio pequeño, con 5 pacientes por grupo, los resultados merece la pena considerarlos.

Resultados:

En celiacos sin tto, el ratio vellosidades/criptas estaba disminuido y la clasificación Marsh fue tipo 3 A-C  indicando hiperplasia de criptas y atrofia vellositaria, que en el resto de los grupos no se observó.

La longitud de las microvellosidades también fue muy irregular en celiacos no tratados, con una significativa recuperación en los tratados pero que aún era más corta que los individuos control.

Los componentes del epitelio intestinal: uniones estrechas, adherentes y desmosoma evidenciaron un hueco mayor en celiacos no tratados. Destacar que en NCGS y alérgicos al Ni, La Unión entre desmosomas también fue muy significativa y sin diferencia con los celíacos no tratados, aunque en este grupo seguían siendo superiores.

Se observó autofagia significativa en todos los grupos salvo controles y mastocitos solo en celíacos no tratados, alérgicos al trigo y al Ni.

El espacio entre las vellosidades fue muy grande en celiacos no tratados y, aunque con la recuperación mejoró, aún seguía siendo superior en los tratados que en los controles. También fue significativa el espacio inter-vellositario de los alérgicos al Ni.

Estos resultados sugieren que, en la enfermedad celiaca antes de iniciar el tratamiento con dieta de exclusión estricta de gluten, las microvellosidades se agrupan en un patrón irregular, acortándose, ensanchándose y fusionándose, lo que reduce la superficie absortiva intestinal, además de aumentar la permeabilidad por un aumento en las uniones entre enterocitos y alteración de las estructuras responsables como los desmosomas o uniones estrechas. Como se observó en celiacos tratados, es decir, que habían excluido el gluten, las microvellosidades se elongaban pero aún persistían más cortas que los controles, que podría justificar algunos de sus síntomas persistentes a pesar de seguir una dieta estricta sin gluten.

La autofagia es un proceso necesario para mantener la homeostasis entre células, eliminando bacterias y virus pero también está involucrada en respuestas de la mucosa intestinal, aumenta con el estrés (ej: EII) y un aumento excesivo puede dañar la BI y derivar en PI. Lo que se corresponde con la autofagia incrementada observada en todos los grupos salvo los controles ante la hipótesis de que el gluten y el Ni en individuos susceptibles, influencian la respuesta inflamatoria y causan estrés celular. El aumento de los mastocitos se corresponde con la respuesta autoinmune inflamatoria crónica que mejora con la exclusión de gluten en individuos celíacos. Pero también los mastocitos se asocian con las IgE bien conocidas en las reacciones alérgicas, y su relación podría justificar los mastocitos observados en alérgicos al gluten y Ni.

• Enfermedades inflamatorias intestinales (EII): desde los años 70 se investiga la PI en las enfermedades de Crohn y colitis ulcerosa (CU). Fueron 2 estudios relevantes los que revelaron un aumento de la PI en ambos colectivos de pacientes. Sin embargo, hoy en día los resultados discrepan, posiblemente por los métodos de evaluación empleados. Aunque sí que es cierto que algunos estudios in vivo han demostrado una normalización del ratio LMR con la remisión de la enfermedad, disminución en la excreción urinaria de azúcares con terapia anti-TNFα y marcadores de BI afectada. Por tanto, parece que la PI mejoraría con la remisión. Incluso se ha sugerido que la evaluación de la PI podría predecir una recaída.

En el estudio de Jenkins et al., se estudiaron las similitudes y diferencias en la función de la BI y células inmunes en pacientes en remisión CU vs. síndrome de intestino irritable (SII) vs. Controles sanos. Utilizando las cámaras metabólicas que explicamos anteriormente con el mismo test Cr-EDTA como método Gold Standard para evaluar la PI  junto con biopsias intestinales para estudiar la inflamación.

Los resultados obtenidos indicaron: una mayor excreción media de Cr-EDTA en CU que Crohn y estos que el grupo control (6.07%/24 h vs. 3.47%/24 h vs. 1.077%/24 h, respectivamente). Además, la administración rectal del mismo fue superior en CU que Crohn (5.73%/24h > 0.93%/24 h) con una precisión del 85 %, lo que sugiere un colon inflamado como lugar de mayor PI. Además, los pacientes con CU presentaron mayores niveles de TNFα, mastocitos y eosinófilos, que además se mostraron concentrados en el subepitelio, y con ello se demuestra una vez más la íntima relación entre el sistema inmune y la PI. Así pues, los pacientes aún en remisión de CU, presentarían un intestino más permeable que SII activo y controles sanos, donde los eosinófilos parecen estar involucrados.

_{Figura 9: Graficas comparativas de la PI en sujetos con CU en remisión, SII y controles sanos tras la ingesta (A) y administración rectal de Cr-EDTA (B) (Katinios et al., 2020).}

También, En la enfermedad de Crohn se ha observado una disminución en las defensinas ileales (producidas por las células de Paneth), lo que permitirá la invasión de bacterias. La capa mucosa en Crohn es más gruesa lo que sugiere un aumento en la expresión de MUC2, sin embargo su estructura está afectada y con ello sus propiedades viscoelásticas, perdiendo su función protectora.

• Síndrome de intestino irritable: aunque algunos estudios (especialmente en modelos experimentales) sugieren un aumento de la PI en el SII, con aumento de mastocitos y citoquinas proinflamatorias, se necesita más evidencia.  Si bien es cierto que una BI disfuncional puede ser clave en el comienzo y progresión de una activación del SI, llegando finalmente a desencadenar síntomas, disminuir el umbral nociceptivo y a una disfunción en el eje intestino-cerebro. Es un síndrome (conjunto de signos clínicos y síntomas) muy complejo, multifactorial… en la que la PI puede jugar un papel muy importante pero no exclusivo.

Podéis ver en profundidad en este artículo algunas de las intervenciones higiénico-dietéticas que podrían tener un efecto beneficioso sobre la función BI y prevenir una posible PI.

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