EL IMPRESCINDIBLE PAPEL DE LA VITAMINA D EN LAS ENFERMEDADES

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Los niveles insuficientes de vitamina D en sangre, se asocian con peor pronóstico de múltiples enfermedades, así como, con mayor probabilidad de sufrirlas.

Como ya vimos en el artículo anterior, esta vitamina que actúa como una hormona, está relacionada con una infinidad de funciones. La intención de esta segunda parte es centrarnos en su relación con una gran multitud de patologías, y ver que nos dice la evidencia científica actual sobre ello.

Las causas de su déficit van más allá de una baja exposición solar, varias patologías pueden causar un déficit secundario y a su vez varios medicamentos pueden reducir su biodisponibilidad o alterar su metabolismo. Entre todos los factores que pueden alterar nuestros niveles de vitamina D, los principales son:

  • Inadecuada exposición solar ya sea por incapacidad (movilidad reducida…) como por estilo de vida y vestimenta, también por el uso de cremas con elevado filtro solar.
  • Ambiente de baja incidencia de rayos UV (latitudes elevadas, épocas del año…).
  • Factores fisiológicos (tipo de piel, obesidad, síndromes malabsortivos, cirugía bariátrica, enfermedad hepática o renal, embarazo…).
  • Baja ingestión de vitamina D con los alimentos.
  • Toma de medicamentos como antiepilépticos, antirretrovirales, glucocorticoides, laxantes, antiácidos, inhibidores de lipasas…
  • Edad avanzada (menor capacidad de síntesis cutánea).

Y entre las consecuencias de niveles reducidos (menores de 20ng/ml) mantenidos en el tiempo encontramos diversas patologías, algunas con una relación más directa y otras más indirectas. Las más estudiadas y con mayor relevancia son:

  • Las relacionadas con el sistema óseo y muscular como el raquitismo, osteoporosis, osteoartritis, debilidad muscular…
  • Enfermedades autoinmunes como diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide…
  • Distintos tipos de cáncer (mama, colon, próstata, páncreas…).
  • Diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico.
  • Enfermedad coronaria e HTA.
  • Mayor riesgo de infección (aquí recientemente se ha podido comprobar su relación con el COVID-19, lo veremos más adelante).
  • A nivel mental y neurodegenerativas como depresión, esquizofrenia, Alzheimer…

Como veremos largo y tendido, la vitamina D está involucrada en mayor o menor medida en una gran multitud de enfermedades, puesto que es una base importante de nuestra salud. Es un componente fundamental para la gestión de varios sistemas, no solo a nivel óseo sino también inmunológico y neuronal.

Puedes ver un resumen tanto de las causas como las consecuencias en la figura 1:

Figura 1. (Arenal, Cortés, Fustero, & Cortés, 2019)

1. Degradación ósea y muscular

Empezamos por el más conocido de todos, su mecanismo está ya expuesto en el anterior artículo por lo que no entraremos en mucha profundidad.

Si nos centramos en una patología concreta, la mayor relación que encontramos es con la osteoporosis y probablemente si uno piensa en osteoporosis también puede pensar en calcio y en su posible necesidad de suplementación. Es muy frecuente que ante una patología como la osteoporosis la primera medicación que se paute sea esa, el calcio. No obstante, habrá muchos casos donde el problema sea secundario a una exposición solar deficiente.

La vitamina D regula la síntesis de parathormona (PTH) y actúa en diversos órganos encargándose de la homeostasis del calcio, entre ellos en el intestino favoreciendo la absorción. Una disminución de vitamina D provocará un hiperparatiroidismo y una menor absorción de calcio, provocando a su vez un mayor recambio óseo y pérdida de masa ósea.

Figura 2. Vías de síntesis de la vitamina D, Adaptado de (Aguado Acín, 2007)

Así pues, tenemos que se puede llegar a una situación de osteoporosis no solo por déficit de calcio en la dieta sino también debido a unos niveles séricos reducidos de vitamina D. Y reflexionando un poco, podemos suponer que un grupo de población con una reducida exposición solar son los ancianos con problemas de movilidad que, a su vez, son un grupo donde la alimentación se tiende a volver insuficiente y deficiente con el paso del tiempo.

Como ya vimos en el anterior artículo, tenemos muchos estudios donde los peores valores de vitamina D sérica se observan en ancianos, sobre todo los encamados o con mala movilidad. Y a este grupo debemos sumarle las mujeres posmenopáusicas, un grupo de especial atención. Precisamente es en este grupo en el que el tratamiento médico se suele centrar más en el uso de bifosfonatos, medicamentos encargados de disminuir el recambio óseo y alterando la actividad de los osteoblastos.

La realidad es que, aunque tienen su función, los estudios reflejan que la respuesta a los tratamientos es menor ante déficits de vitamina D. En un estudio (Carmel, Shieh, Bang, & Bockman, 2012) que incluyó 210 mujeres con osteoporosis postmenopáusica tratadas con bifosfonatos, se observó que aquellas pacientes que mantenían unos niveles de 25 (OH) D ≥33 ng/ml presentaban una probabilidad 4,5 veces mayor de tener una respuesta favorable al tratamiento.

Incluso podemos citar estudios donde se observa una mejor respuesta ante los posibles efectos secundarios a los bifosfonatos si el paciente inicialmente posee unos niveles séricos suficientes. En este estudio (Crotti et al., 2018) de 2018 se observa como en los pacientes con niveles más bajos presentan mayor probabilidad de presentar reacción de fase aguda (APR) ante la administración de ácido zoledrónico (zoledronato). Esta reacción se caracteriza por síntomas transitorios, normalmente leves, similares a una gripe. Se observó que el grupo con 25(OH)D <30ng/ml tenía 4,2 veces más riesgo de presentar reacción adversa. Podríamos entrar en mayor profundidad en distintos tipos de fármacos y tratamientos, así como las cantidades de calcio necesarias, pero no es el objetivo del presente artículo. La idea principal que queremos remarcar es la fuerte relación de la salud ósea con la vitamina D y por lo tanto con la exposición solar.

2. Relación con el sistema inmune. Enfermedades autoinmunes e infecciosas

Nos ha quedado claro que la vitamina D tiene una fuerte relación en la regulación del metabolismo del calcio y el fósforo, pero hay que tratar otra fuerte relación ya que podemos decir que en cierto modo es una hormona inmunomoduladora. Por ese motivo podemos englobar las enfermedades autoinmunes y también las infecciosas en este apartado, ya que la principal relación a nivel infeccioso la encontraremos en como sea la respuesta del sistema inmune ante el agente externo.

Los estudios experimentales han demostrado que la 1,25-dihidroxivitamina D, la forma activa de la vitamina D, ejerce actividades inmunológicas sobre múltiples componentes del sistema inmunitario innato y adaptativo, así como la estabilidad de la membrana endotelial. 

Tanto el receptor de vitamina D (VDR) como las enzimas metabolizadoras son expresadas por varios tipos de células inmunes, incluidos linfocitos, monocitos, macrófagos y células dendríticas. Los estudios experimentales han demostrado que la vitamina D tiene importantes actividades biológicas en los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Los estudios en animales han demostrado que la administración de vitamina D conduce a cambios en la aparición y progresión de diversas enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. Esto, como iremos viendo en este artículo, respalda los datos clínicos y epidemiológicos que relacionan la vitamina D con la incidencia y gravedad de muchos trastornos como la psoriasis, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1 y las enfermedades infecciosas.

Figura 3. Representación esquemática de la función paracrina e intracrina de la vitamina D y sus metabolitos, y las acciones de la 1,25-dihidroxivitamina D en los sistemas inmunitarios innato y adaptativo (Charoenngam & Holick, 2020).

Como curiosidad, la primera evidencia que tenemos de la relación entre vitamina D e inmunidad proviene de informes de mediados del siglo XIX y principios del XX, antes de la aparición de los antibióticos, donde se observó que el aceite de hígado de bacalao (rico en vitamina D) y la exposición a la luz solar eran útiles en el tratamiento de la tuberculosis. Concretamente en 1849, hace más de un siglo, el médico británico CJB Williams describió el uso de hígado de bacalao en el tratamiento de la tuberculosis (Williams, 1849).

Informó que, entre sus pacientes, un total de 206 de 234 mostraron una mejora “marcada e inequívoca” después de haber sido tratados con el aceite de hígado de bacalao.

A principios de la década de 1900, Finsen hizo una observación esclarecedora de que la exposición a la luz solar mejoró drásticamente la infección cutánea de tuberculosis (Lupus Vulgaris) y recibió el Premio Nobel en 1903 por su descubrimiento. Esto resultó en el uso de solariums como un tratamiento eficaz para la tuberculosis (Wacker & Holick, 2013).

Muchos años después, estudios posteriores (Adams et al., 2009) han identificado la explicación de los efectos terapéuticos del aceite de hígado de bacalao y la luz solar. En presencia de infección, los macrófagos y monocitos activados, inducidos por la señalización del receptor tipo Toll (TLRs) y la exposición a citocinas inflamatorias como el interferón-Ƴ (IFN-Ƴ), expresan fuertemente CYP27B1 que convierte 25 (OH) D en 1,25 (OH ) D.

Hoy en día la tuberculosis en países desarrollados no supone un peligro y además conocemos bien la importancia de la exposición solar y la vitamina D. Pero podemos entender como en la época de Finsen (1860-1904) y en ciudades en plena revolución industrial en zonas norte europeas, la aparición de enfermedades de este tipo y de distintos problemas relacionados con el déficit de vitamina D era algo frecuente pero desconocido.

Śniadecki (Mozoåowski, 1939) en 1822 concluyó que los niños que vivían en el centro de la ciudad de Varsovia tenían una alta incidencia de raquitismo debido a su falta de exposición al sol. Esto se basó en sus observaciones clínicas sobre los niños que vivían en áreas rurales fuera de Varsovia. Los cuales no sufrían de raquitismo, mientras que los niños nacidos y criados en Varsovia estaban afectados por la enfermedad.

En las siguientes imágenes podemos ver una fotografía de Glasgow (1870) con sus calles estrechas y oscuras y otra de dos niños con raquitismo de inicios del s.XX.

Figura 4. Izquierda: Glasgow 1870; derecha: niños con raquitismo.

Por eso mismo los descubrimientos de Finsen llevo a la creación de los solárium, algo que ha perdurado hasta nuestros días donde es frecuente encontrar locales con lámparas de luz UVB en ciudades norte europeas (helioterapia).  

Figura 5. En esta ilustración de 1901 podemos ver una muestra de la fototerapia con lámpara UV de arco de carbono de Finsen. (Wacker & Holick, 2013)

No solo podemos ver esta fuerte relación en una enfermedad “histórica” como la tuberculosis sino en otras más actuales como por ejemplo la diabetes mellitus tipo 1 (DM1).

Centrándonos en esta patología, podemos empezar a deducir su fuerte relación cuando vemos que Finlandia es el país en el mundo con mayor incidencia de DM1. Los países nórdicos son los que encabezan la incidencia de esta enfermedad y concuerda con los bajos niveles de vitamina D sérica. No obstante, son países en los que la fortificación y suplementación de vitamina D está presente y se busca remediar dichos niveles.

Aunque no se comprende al completo, la diabetes tipo 1 está mediada por el desarrollo de autoanticuerpos, lo que provoca la destrucción de las células β pancreáticas productoras de insulina. Se encontró que la administración de 1,25(OH)D conduce a una reducción de la incidencia de DM1 en ratones. Además, la 1,25(OH)D promovió la secreción de insulina directamente mediante su interacción con el VDR en las células β pancreáticas. Estos mecanismos ayudan a explicar cómo la vitamina D puede tener un papel protector y terapéutico potencial en la reducción del riesgo de desarrollar DM1, y respaldar los estudios observacionales sobre como el aumento de la ingesta de vitamina D en los niños se asoció con un menor riesgo de desarrollar DM1 (Wacker & Holick, 2013).

Existe mucha evidencia en la relación a niveles de vitamina D bajos con mayor riesgo de aparición de DM1. Un ejemplo es un estudio de cohortes publicado en la revista The Lancet ya en 2001 (Hyppönen, Läärä, Reunanen, Järvelin, & Virtanen, 2001). En dicho estudio se analizaron algo más de 10.000 niños del norte de Finlandia a los que se les administraron 2000UI de vitamina D al día durante su primer año de vida. En los resultados se calculó una reducción del riesgo de desarrollar DM1 del 88%.

Y no solo vemos estudios donde los niveles óptimos aseguran un menor riesgo sino también estudios en los que, en pacientes con DM1, se ven beneficiados también en el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo en una revisión sistemática de 2017 (Gregoriou, Mamais, Tzanetakou, Lavranos, & Chrysostomou, 2017), donde se analizaron 7 ensayos controlados aleatorios (ECA). En total se examinaron 287 individuos durante un período de entre 4 semanas y 1 año y de entre 5 y 38 años. En los resultados vemos como se observan varios efectos positivos después de la suplementación de colecalciferol, incluso una mejora en las cantidades necesarias de insulina.

En resumen, el aumento de la ingesta de vitamina D en la primera infancia para mantener la 25 (OH) D sérica en el rango óptimo parece proteger contra el posible desarrollo de DM1. La suplementación de vitamina D, aunque no es curativa, tiende a ayudar a controlar la actividad de la enfermedad. Sin embargo, todavía no hay evidencia de los efectos a largo plazo de la suplementación con vitamina D sobre la morbilidad y mortalidad en pacientes con DM1.

Otra enfermedad con una fuerte relación es la esclerosis múltiple (EM). En esta también observamos una mayor incidencia en países con latitudes más altas. Podemos comprobarlo en este metaanálisis de 2011 (Simpson, Blizzard, Otahal, Van der Mei, & Taylor, 2011), el más grande y completo realizado hasta ahora, donde se analizaron 321 estudios de 59 países distintos y donde se encontró una asociación positiva significativa entre la prevalencia y la latitud.

Gráfica 1. En la gráfica se representan por círculos todos los estudios incluidos en el metaanálisis, colocándolos por tamaño según mayor o menor evidencia (Simpson et al., 2011).

No obstante, en este metaanálisis se remarca un tema importante, la distribución de los alelos HLA-DRB1 en la población mundial. Se observa como ciertas zonas de latitudes más elevadas presentan una menor incidencia que otras debido a la presencia mayoritaria de este genotipo.

Por lo tanto, aunque es cierto que hay una fuerte relación entre los niveles de vitamina D y el riesgo de padecer EM, también existe un fuerte componente genético el cual va a determinar si dicho riesgo es menor o mayor.

Recordemos que el ser humano a día de hoy ha sufrido una gran globalización y grandes migraciones de población, pero sigue habiendo zonas geográficas donde su población se mantiene menos mezclada. Esto hace que genéticamente estén mejor adaptados a los problemas típicos de vivir en ciertas latitudes, tanto por problemas de exposición solar (tipo de piel, genes, etc.) como también en las necesidades alimenticias típicas de la zona.

Es probable que muchas acciones de la vitamina D sobre el sistema inmunológico sean similares a los mecanismos descritos para el interferón beta, un agente inmunomodulador utilizado para el tratamiento de la EM, lo que implica el posible papel terapéutico de la vitamina D en la EM. Aunque los resultados de los estudios existentes son contradictorios, algunos muestran beneficios claros al suplementar con vitamina D en dosis altas (hasta 14.000 UI/día) solo o como terapia complementaria para disminuir la tasa de recaída y mejorar los marcadores inflamatorios en pacientes con EM (McLaughlin et al., 2018).

También podemos relacionar los niveles de vitamina D de forma directa junto a la remielinización en la EM. La mielinización es el proceso que conduce a dotar a axones mielinizables de una envoltura de mielina. En la EM aparece una degradación de dicha envoltura como se puede observar en la siguiente imagen:

Figura 6. Capas de mielina sanas, izquierda; capas de mielina dañadas, derecha.

Como sugiere una revisión de la Sociedad Española de Neurología (Matías-Guíu, Oreja-Guevara, Matias-Guiu, & Gomez-Pinedo, 2018), en las células del SNC existe el receptor de vitamina D (VDR), así como las enzimas que transforman los metabolitos de la vitamina D para poder activar dicho receptor, lo cual plantea un potencial efecto de la vitamina D sobre la mielinización.

Enfermedades inflamatorias intestinales

Otra patología que podemos tratar en este apartado son las enfermedades inflamatorias intestinales (EII). Es sabido que los pacientes con EII son más propensos a la deficiencia de vitamina D lo que hace que tengan un mayor riesgo de osteomalacia, osteoporosis y fracturas por fragilidad. Esto se debe en gran parte a que no pueden formar de manera eficiente micelas y quilomicrones para la absorción de vitamina D en el tracto gastrointestinal, algo que implica una mayor necesidad de la exposición solar en estos casos. 

La patogenia de la EII implica una combinación de inmunidad innata y adaptativa disfuncional, barrera epitelial intestinal defectuosa y microbiota intestinal desequilibrada, que causa un trastorno inflamatorio crónico recidivante del intestino. Además, se cree que la enfermedad de Crohn está impulsada principalmente por linfocitos TH1 (T “helper” 1) y la colitis ulcerosa por los TH2. Y como ya hemos visto anteriormente, varios estudios reflejan una gran relación entre los niveles de vitamina D como modulador de la actividad de las células T. Y por si fuera poco, también observamos relación directa entre los niveles de 1,25(OH)D y el mantenimiento de la integridad de la barrera de la mucosa intestinal, al mejorar la expresión de proteínas de unión de la membrana epitelial y proteínas de reconocimiento de patógenos intracelulares. Además de inducir la producción de sustancias antibacterianas como angiogenina, catelicidina y defensina por el intestino células epiteliales, células de Paneth y linfocitos intraepiteliales (Charoenngam & Holick, 2020).

Un metaanálisis de 18 ECA (Li, Chen, Wang, Zhang, & Gong, 2018) donde se analizaron 908 pacientes, demostró que la suplementación con vitamina D en pacientes con EII se asocia con una menor tasa de recaídas, lo que respalda la función terapéutica de la vitamina D como tratamiento complementario de la EII.

También podemos encontrar ensayos clínicos donde se observa una relación entre los niveles de vitamina D y el estado de la microbiota intestinal, aunque según concluyen algunos autores, la mejora de la microbiota y la disminución de bacterias patogénicas no deja de ser una consecuencia directa de la disminución de la actividad inflamatoria gracias a los mecanismos mencionados anteriormente (Charoenngam, Shirvani, Kalajian, Song, & Holick, 2020).

Resumiendo, los pacientes con EII no pueden absorber eficazmente la vitamina D y, por lo tanto, requieren una dosis mayor de exposición solar y/o de suplementos de vitamina D para alcanzar niveles normales de 25 (OH) D en suero. La suplementación adecuada de vitamina D en la EII, no solo es necesaria para reducir el riesgo de osteoporosis, osteomalacia y fractura por fragilidad, sino que también se considera un agente inmunomodulador complementario que ha demostrado mejorar la actividad de la enfermedad.

COVID-19 y otras infecciones

Podríamos alargar mucho este apartado hablando de múltiples enfermedades tanto autoinmunes como infecciosas, queda claro que hay una estrecha relación entre el estado inmunitario y la cantidad de vitamina D sérica. Por eso, para terminar con algún dato curioso, podemos analizar la relación estudiada en el último año en el tratamiento del COVID-19.

Para empezar, se ha estudiado la posible relación entre los brotes de infecciones respiratorias estacionales y los niveles de vitamina D. Entendemos que en los meses de invierno hay ciertas condiciones que favorecen la proliferación de virus, un factor muy claro es el pasar más tiempo en espacios cerrados, pero también coincide en los meses donde hay una menor exposición solar. Por ese motivo en estudios como el de Cannell y colaboradores (Cannell et al., 2006) se centraron en analizar dicha relación.

No obstante, hay que entender que correlación no implica causalidad. La correlación es la relación entre dos variables, estas dos pueden estar relacionadas (en nuestro caso bajo nivel de vitamina D y alta incidencia de infección respiratoria) pero no tienen porqué ser una causa de la otra. Como se comenta en el estudio, es probable que sí exista cierta relación directa (por los motivos expuestos anteriormente) pero los niveles de vitamina D solo son una factor más de muchos.

Por eso, lo que sí podemos afirmar es que existe mucha evidencia de que, en casos de infección respiratoria, hay más incidencia y gravedad cuando los niveles de vitamina D séricos son más bajos. Podemos aportar más bibliografía con una revisión de 2013 (Gunville, Mourani, & Ginde, 2013) , en ella además de confirmar todo lo que se ha ido exponiendo, se exponen ciertas dudas y vías de investigación prometedoras. En concreto se comenta la necesidad de realizar estudios en infecciones como el VIH y en combinación con la suplementación de Omega 3 para el tratamiento de infecciones respiratorias. También se habla de su posible utilidad en EPOC y asma.

Centrándonos concretamente en el caso la pandemia de COVID-19, tenemos algunos estudios interesantes.

Se ha visto una mayor incidencia y morbimortalidad en individuos afroamericanos y/o obesos, en una editorial de la American Journal of Medicine (Fouad, Ruffin, & Vickers, 2020) se comenta esta problemática. Se observa que en Alabama en mayo de 2020 los afroamericanos comprendían el 37.5% de los casos y el 47.4% de las muertes, pese a ser solo un 26% de la población de la región. En Luisiana el 56% de las muertes eran de afroamericanos siendo un total del 32% de la población. En Michigan eran un 33% de los casos, 40% de los muertos por una población del 14%.

Resumiendo, en zonas donde la población afroamericana es minoría, llegaban a ser una mayoría en el recuento de positivos y muertes.

Sabemos que este grupo poblacional tiende a tener niveles más bajos de vitamina D por su tipo de piel, pero como he dicho anteriormente, correlación no implica causalidad. Este grupo también se relaciona con peor estado de salud previo a la infección por COVID-19. El 54% de los adultos afroamericanos tiene hipertensión en comparación al 46% de los adultos blancos. El 16.5% tiene diabetes por el 12% de adultos blancos. Y el 38.5% de los adultos afroamericanos tienen obesidad por un 28.5% de los adultos blancos.

Así pues, podemos ver que los datos de tasa de infección y morbimortalidad están relacionados con el estado de salud pero más allá de unos niveles de vitamina D correctos. Podemos suponer también que el nivel socioeconómico influye en la toma de decisiones para protegerse del virus (uso de mascarilla, evitar contacto con otras personas, nivel de higiene, etc.).

Para ver más claramente la relación con la vitamina D podemos ver una revisión de William Grant y colaboradores (Grant et al., 2020) donde se expone la probable utilidad de su suplementación en pacientes con infecciones respiratorias, revisando múltiples estudios de neumonía y lo conocido hasta entonces del COVID-19.

Entre los estudios que aparecen en la revisión, hay un ensayo aleatorio controlado (ECA) con una metodología muy concreta y bien planteada, realizado en china y publicado en 2018 (Zhou et al., 2018). El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia clínica y la seguridad de la suplementación de vitamina D para prevenir la Influenza A en 400 lactantes. Los bebés se dividieron en dos grupos, uno de dosis baja (400UI) de vitamina D y otro de alta (1200UI) por día. Los bebés infectados con influenza A fueron monitoreados para detectar síntomas que incluían fiebre, tos y sibilancias. De 121 casos en total, 78 y 43 casos de infección por influenza A ocurrieron en los grupos de vitamina D de dosis baja y alta, respectivamente. Además, la duración media de la fiebre, la tos y las sibilancias fue más corta en el grupo de vitamina D de dosis alta que en el grupo de vitamina D de dosis baja.

Gráfica 2. Pacientes con tos y sibilancias por día en los grupos de baja y alta dosis (Zhou et al., 2018).

Revisando la literatura de este año 2021, después de meses de experiencia en la pandemia, tenemos estudios interesantes como el metaanálisis de Aya Bassatne y colaboradores (Bassatne et al., 2021) publicado en junio donde se confirma claramente la relación entre una mayor mortalidad, ingreso en UCI, ventilación invasiva y positividad para SARS-CoV-2 en personas con niveles séricos de 25(OH)D < 20ng/ml.

Durante este tiempo de pandemia la vitamina D se ha usado en muchos países y sobre todo en UCI como un tratamiento de apoyo, no obstante, no ha habido un protocolo claro y global en su suplementación, quedando esta un poco a criterio del propio médico intensivista. También podemos decir que, con el paso de los meses y la aparición de nuevos resultados clínicos, se empezó a dar una mayor importancia a los niveles de vitamina D.

Por ejemplo, podemos ver este comunicado de la Junta de Andalucía en noviembre de 2020 en el que, tras analizar la evidencia existente, se decidió tratar a los ancianos institucionalizados con Calcifediol como prevención y tratamiento de la infección: https://www.juntadeandalucia.es/organismos/saludyfamilias/servicios/actualidad/noticias/detalle/246349.html

Figura 7. Extraída de (Mansur et al., 2020)

La imagen resume de manera simple las principales vías implicadas en la evolución clínica a nivel pulmonar de pacientes COVID-19 positivos, su correlación con los receptores ECA/ECA2, y como su desacople condicionaría una mala evolución a nivel pulmonar. Por otro lado, se esquematizan tanto el bloqueo de SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) como la implementación de vitamina D, destacando el impacto potencial de vitamina D en el restablecimiento de vías de señalización y la posible mejor evolución clínica pulmonar del paciente COVID-19 positivo. En este mismo documento de la Sociedad Española de Arteriosclerosis (Mansur et al., 2020) se habla de tratamiento con entre 5000 y 10000 UI diarias o bien 50000 a 100000 UI semanales de vitamina D para el un rápido incremento de los niveles plasmáticos.

Por otro lado la Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM) se posiciona a favor de dicha suplementación analizando el ratio beneficio/riesgo, con dosis similares a las anteriores (Pérez Castrillón et al., 2020).

Y para terminar, y en relación a la noticia sobre la suplementación en geriátricos, la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, también se declaró a favor de la suplementación (Tarazona-Santabalbina et al., 2021).

3. Cáncer y vitamina D

Como no podría faltar, debemos analizar la posible relación de la vitamina D con un problema de salud muy presente en nuestros tiempos. La primera observación de una correlación inversa entre exposición a la luz solar y la incidencia y mortalidad general por cáncer en norte américa, se publicó hace exactamente 80 años. En 1941, Frank Apperly, profesor de patología en el Medical College of Virginia publicó el primer estudio sobre esta relación (Apperly, 1941). Apperly basó su investigación en otra publicación de 1936 en la que se observaba que en las zonas con una incidencia más elevada de cáncer de piel había una menor incidencia en el resto de cánceres.

Aun siendo un estudio con muchas limitaciones, utilizando solo datos de mortalidad que podrían reflejar diferencias en la atención en varios estados, este estudio fue un punto de referencia ya que propició muchos otros estudios que exploraron la relación de la exposición al sol con el cáncer de piel, y la protección efecto de la luz solar en la prevención de otros cánceres. Su trabajo explicó los resultados contradictorios de los estudios anteriores y condujo a una investigación que mostró que la razón por la que la luz solar protege a los pacientes de otros cánceres es en parte una función de la ingesta de vitamina D y la activación por la luz solar.

Posteriormente en 1980 y 1992 se empezaron a realizar los primeros estudios epidemiológicos relacionando la baja exposición solar y el riesgo elevado de cáncer de colon y próstata, además de la posible sustitución de dicha exposición por suplementación de vitamina D como un factor de protección. Desde entonces, muchos estudios epidemiológicos han apoyado y ampliado la hipótesis de la fuerte relación vitamina D – cáncer en 18 tipos diferentes de cáncer. Además, existen evidencias sólidas de varios estudios en animales y cultivos celulares que respaldan los efectos antitumorales de la vitamina D (Jeon & Shin, 2018).

Se han propuesto diversos mecanismos para explicar sus efectos anticancerígenos. Los datos acumulados sugieren que la vitamina D puede regular todo el proceso de tumorigénesis, desde el inicio hasta la metástasis y las interacciones célula-microambiente. Estos mecanismos incluyen la regulación de los comportamientos celulares como la proliferación, diferenciación, apoptosis, autofagia y transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) y la modulación de las interacciones célula-microambiente como la angiogénesis, los antioxidantes, la inflamación y el sistema inmunológico.

Figura 8. Propiedades anticancerígenas de la vitamina D en las etapas de iniciación y promoción tumoral (Jeon & Shin, 2018).

Resumidamente, la iniciación tumoral es un proceso que introduce mutaciones genéticas irreversibles en las células normales, induciendo por lo tanto la mutación. Los datos respaldan que la vitamina D juega un papel clave en la prevención de la etapa de inicio, al ejercer como defensa antiinflamatoria y antioxidante y proceso de reparación del daño del ADN. En la etapa de promoción, incluso en células con mutaciones genéticas ya establecidas, la vitamina D sigue teniendo propiedades anticancerígenas mediante la inhibición de la proliferación celular, la inducción de la diferenciación y la muerte celulares.

Si analizamos literatura científica centrándonos en cánceres específicos, encontramos bastantes estudios centrados en el cáncer de mama, del que existen varias revisiones sistemáticas y en las que se concluye de forma muy similar que existe una relación clara y proporcional. Podemos citar un metaanálisis de 2018 realizado en nuestro país por investigadores de la universidad de Cantabria y publicado como reporte científico la revista Nature (Estébanez, Gómez-Acebo, Palazuelos, Llorca, & Dierssen-Sotos, 2018).

En el metaanálisis, después de una búsqueda y revisión de 2313 artículos, pasaron los criterios de inclusión 68 artículos, de los cuales 51 eran casos y controles y 17 estudios de cohortes. Según sus resultados, los niveles de 25 (OH) D adecuados se asociaron a un menor riesgo de cáncer de mama, además de una asociación “protectora” entre el cáncer y los suplementos de vitamina D en algunos artículos.

Gráfica 3. Diagrama de bosque para la relación entre 25 (OH) D y cáncer de mama premenopáusico en estudios de casos y controles (Estébanez et al., 2018)

Para interpretarlo correctamente haré un pequeño resumen rápido de un diagrama de bosque (Forest Plot). Este gráfico es una especie de bosque donde los árboles serían los estudios primarios del metaanálisis y donde se resumen todos los resultados relevantes de la síntesis cuantitativa. Así, cada estudio se representa por un cuadrado cuya área suele ser proporcional a la contribución de cada uno al resultado global.

Lo que se encuentra a la izquierda indica evidencia a favor de la intervención y a la derecha a favor del grupo control. Los estudios que cruzan la línea media se consideran no significativos y el rombo sería la media de la evidencia significativa. Como podemos ver en gráfico, la evidencia media (el rombo) está a favor de la intervención.

Si revisamos la relación con otros tipos de cáncer vemos que se sigue la misma línea. Podemos verlo por ejemplo en el cáncer de hígado en un metaanálisis de 2020 (Guo, Zhao, Han, Li, & Li, 2020) que analizó el riesgo de padecer cáncer de hígado en relación a la vitamina D circulante. Después de la búsqueda bibliográfica sistemática en PubMed y Scopus de estudios hasta junio de 2019, un total de 6 pasaron los criterios de inclusión. Podemos verlos en la siguiente imagen:

Tabla 1. Estudios que cumplieron los criterios de inclusión en el metaanálisis de (Guo, Zhao, Han, Li, & Li, 2020)

Tras el análisis, se concluyo que una mayor cantidad de vitamina D circulante se asoció con un menor riesgo de cáncer de hígado. Analizando la dosis-respuesta si vio una reducción del 8% de riesgo por cada incremento de 10nmol/L de vitamina D circulante.

Podemos observar dichos resultados en las siguientes imágenes:

Gráfica 4. En la izquierda tenemos el diagrama de bosque en el que se ve la asociación entre la vitamina D circulante y el riesgo de cáncer de hígado. A la derecha la estimación de la curva de tendencia entre vitamina D circulante y el riesgo de cáncer de hígado.

Si nos centramos no solo en los niveles séricos sino específicamente en la suplementación con vitamina D relacionada con la incidencia y mortalidad entre todos los tipos de cáncer, podemos encontrar resultados similares sobre todo en la reducción de la mortalidad. Podemos verlo en el siguiente diagrama de bosque extraído de un metaanálisis de 2019 (Keum, Lee, Greenwood, Manson, & Giovannucci, 2019), en el vemos que existe evidencia clara de que la suplementación reduce la mortalidad, pero no observaron una reducción tan evidente de la incidencia.

Gráfica 5. Metaanálisis de la suplementación con vitamina D y (A) incidencia total de cáncer; y (B) mortalidad total por cáncer (Keum et al., 2019).

4. La relación de otras patologías con la vitamina D

Para terminar, vamos a ver algunas patologías o grupos de ellas en los que se ha visto relación. Podríamos tratar un sinfín de patologías relacionadas ya que, como podemos deducir después de leer este articulo y el anterior, la vitamina D es una vitamina-hormona con una importancia muy grande sobre nuestra salud.

Podríamos hablar por eso de enfermedades muy comunes y crónicas en nuestro entorno como podría ser una diabetes mellitus tipo 2 o enfermedades cardíacas. Por eso vamos a englobarlo en la relación que hay entre vitamina D y el síndrome metabólico (SM).

Para ello podemos revisar un documento de la SEEN (Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición) en el que se analizó la relación anterior en la población adulta de la Comunidad de Madrid (Gradillas-García, Álvarez, Rubio, & de Abajo, 2015). Se analizaron 326 sujetos de los cuales 255 se incluyeron finalmente en el estudio tras finalizar las dos fases (una inicial de entrevista y una segunda parte con analítica sanguínea). Entre esas 255 personas se observó una prevalencia del SM del 36% y un déficit de vitamina D (<20ng/ml) del 56%. El SM fue más frecuente en el grupo con déficit de vitamina D (43.4%) respecto al grupo sin déficit (26.8%).

Los factores de riesgo asociados con el SM incluyen hipertensión, hiperlipidemia, hiperglucemia, resistencia a la insulina con una fuerte asociación con la obesidad abdominal. Los pacientes con SM han tenido un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) y / o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) , lo que la convierte en una de las principales causas de muerte prematura.

Hay múltiples estudios que reflejan esa relación entre deficiencia de vitamina D y obesidad, pero podemos repetir la frase de “correlación no implica causalidad”, ya que por ejemplo podríamos suponer que una posible razón podría ser que las personas obesas no realizan suficiente actividad al aire libre y por lo tanto no tienen suficiente exposición al sol. No obstante, sí se encuentra relación con la adipogénesis, la hipertensión (recordemos que, como hemos visto antes la vitamina D regula al alza el sistema renina-angiotensina-aldosterona) y las enfermedades cardiovasculares. Concretamente en este último punto se ha correlacionado la deficiencia de vitamina D con una mala contractilidad cardíaca, aumento del contenido de colágeno miocárdico, inhibición del crecimiento de las células del músculo liso vascular, etc. (Park, Pichiah, & Cha, 2018)

Otra interesante relación que encontramos con los niveles de vitamina D serían las enfermedades neurodegenerativas como la demencia o el Alzheimer.

Existen bastantes metaanálisis sobre esta relación, sobre todo en los últimos 10 años (en los que se ha empezado a dar una mayor importancia a la vitamina D). Pero por citar uno que nos quede más cercano, tenemos la revisión sistemática y metaanálisis de Ana Megias (Megias Gamarra, 2017) en la que se revisaron 37 estudios con tamaños de muestras variables entre 27 y 17000 personas. En los resultados se ve una clara relación entre la deficiencia de la vitamina D y pacientes con Alzheimer en comparación con los controles.

Un interesante estudio (Littlejohns et al., 2014), analizó 1658 adultos mayores (edad media de 73 años) de los cuales en casi 6 años 171 desarrollaron demencia y 102 Alzheimer. Se observó que entre los que empezaron a tener problemas neurodegenerativos también había niveles deficientes de vitamina D.

Como se puede ver en la imagen extraída del mismo estudio, en niveles bajos de 25(OH)D se observa una mayor incidencia de demencia y Alzheimer (Littlejohns et al., 2014).

Por otro lado, también existe evidencia no solo en enfermedades neurodegenerativas sino también en enfermedades mentales como la depresión, hiperactividad o esquizofrenia.

En la esquizofrenia tenemos un estudio muy reciente de junio de 2021(Neriman, Hakan, & Ozge, 2021) en el que se analizó el efecto de la suplementación con vitamina D en esta enfermedad. Se midieron los niveles séricos de 25 (OH) D de 52 pacientes con esquizofrenia. Se utilizaron SANS y SAPS para evaluar la gravedad de los síntomas de la esquizofrenia y la prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin. Además de psiquiatra y psicólogo controlando los parámetros anteriores, un endocrino analizó los parámetros de vitamina D de cada paciente y se les suplementó en base a sus necesidades para lograr niveles óptimos.

De los 52 pacientes, 12 se excluyeron porque ya presentaban niveles óptimos iniciales, o no siguieron el tratamiento o se les cambió la pauta de antipsicóticos. Tras el tratamiento se volvieron a analizar todos los parámetros y se obtuvieron los resultados de los siguientes gráficos extraídos del mismo estudio:

Gráfica 6. Valores en varios parámetros típicos en la esquizofrenia, pre (iziquierda) y post (derecha) intervención con vit D. (Neriman, Hakan, & Ozge, 2021)

Como se puede observar, hubo una mejora significativa en parámetros como la alogia, apatía, anhedonia, atención, embotamiento afectivo, alucinaciones, comportamientos extraños… en general, se ve una mejora global e importante. Estos resultados son muy prometedores, pero debemos ser cautos, hay otros estudios donde existen resultados mucho más reducidos y una muestra poblacional de 40 individuos sigue siendo reducida. Hacen falta más estudios y seguir investigando en esta línea pero parece que la suplementación con vitamina D (cuando los niveles son deficitarios) puede ser un tratamiento complementario muy útil tanto en patologías mentales como en enfermedades neurodegenerativas.

Conclusiones

Como habrás podido ver, tanto en este como en el artículo anterior sobre la vitamina D, estamos ante una vitamina que se comporta como hormona y que está involucrada en una multitud de sistemas y reacciones.

Se podría hablar largo y tendido sobre muchas más patologías y haber profundizado mucho más en cada una de las tratadas en el presente artículo, pero no buscamos una lectura larga y tediosa (más de lo que ya puede ser) sino tener una visión más global sobre cuantas patologías puede haber relacionadas, así como de la gravedad que supone el mantener niveles deficitarios de forma crónica.

La intención no es crear alarma ni fomentar la suplementación indiscriminada, se ha expuesto multitud de estudios de calidad en los que la evidencia concluye que, a resumidas cuentas, niveles óptimos de vitamina D reducen el riesgo de padecer las comentadas patologías y que además, contribuyen de forma complementaria a su tratamiento.

Pero esto no significa que manteniendo unos niveles elevados seamos inmunes a sufrir cualquier patología, recordemos que somos una red de complejos sistemas interconectados y que el nivel de vitamina D solo es una pieza más del puzle (muy importante pero no la única).

También quiero remarcar la importancia de lograr niveles adecuados mediante la exposición solar. La suplementación supone una inversión y además contiene un componente más aleatorio, que se escapa de nuestro control como es la calidad del suplemento y la absorción real del compuesto. Además, de perdernos la otra parte beneficiosa de la exposición solar, relacionada con la cronobiología y su importante regulación.

Igual que podemos encontrar relación entre esquizofrenia y vitamina D, también podemos encontrarla con salir al aire libre y exposición solar, no solo importa la vitamina D consumida sino los hábitos diarios, el movimiento, el contacto social, etc.

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